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利用细菌“搏击俱乐部”寻找新药

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-12-02  浏览次数:26
核心提示:创建细菌“搏击俱乐部”是一种从自然资源中发现新药的有效方法。这是范德堡大学化学家小组的结论,他们一直在探索如何让细菌产生

创建细菌“搏击俱乐部”是一种从自然资源中发现新药的有效方法。

 

这是范德堡大学化学家小组的结论,他们一直在探索如何让细菌产生它们通常储存的具有生物活性的化学物质。这些化合物被称为次级代谢产物。它们被设计用来保护它们的细菌宿主并攻击它的敌人,所以它们通常有合适的活性作为有效新药的基础。事实上,许多抗生素和抗癌化合物在临床应用中要么是次级代谢产物,要么是其衍生物。


在一项对“战斗俱乐部”疗法的概念验证测试中,由化学副教授布莱恩·巴赫曼和史蒂文森教授约翰·麦克莱恩领导的研究小组发现了一种很有前途的具有抗癌活性的新型天然化合物。这一发现被发表在6月17日由ACS化学生物学杂志在线发表的“绘制微生物反应代谢组用于诱导天然产物发现”的文章中。


细菌是一个巨大的未开发的生物活性化合物的宝库。据估计地球上有五百万亿亿亿亿的细菌细胞。它们的种类多得惊人,对不同物种数量的最佳估计在12万至15万种之间。对微生物基因组的分析表明,单个细菌携带着数百种次生代谢产物的蓝图。然而,生物学家们在让细菌生产它们或直接合成它们以评估它们的治疗价值方面遇到了困难。


这就是“搏击俱乐部”模式的用武之地。研究助理Dagmara Derewacz提出了使用巴赫曼和麦克莱恩小组开发的分析工具来分析微生物竞争时会发生什么。


巴赫曼说:“这是一种‘先开枪,然后问问题’的方法,与传统的天然药物发现方法相反。”


科学家们放入环内的第一个微生物是Nocardiopsis,一种在土壤中发现的细菌。他们之所以选择这种特殊的菌株,是因为当对其基因组进行测序时,发现有20个基因簇携带着制造次生代谢产物的蓝图。


细菌竞争的“环”是一个装满液体培养基的烧瓶,其中加入两种细菌。然后把烧瓶放在摇床上,确保细菌不断接触。安妮·雷纳,范德堡大学


为了刺激细菌产生这些新的化合物,研究人员将其与四个挑战者进行了配对:常见的肠道微生物大肠杆菌;枯草芽孢杆菌是一种被广泛研究的模式生物;感染免疫系统受损的人;以及可以降解碳氢化合物的wratislaviensis。


研究人员分别与挑战者微生物“共培养”了心绞痛。


巴克曼说:“布雷特·科温顿在我的实验室里发现并量化的是,在每种情况下,产品——共同文化——都大于两种单一文化的总和。”“这些共培养物所含的生物分子种类明显多于两种单一培养物的总和。”


研究人员之所以能够做出这样的决定,是因为一种先进的分析化学技术能够同时识别数千种不同的生物化合物,麦克莱恩和他的同事帮助开创了这项技术。这项技术被称为离子移动-质谱法,它结合了离子移动光谱法和质谱法。离子移动光谱法根据带电分子在充满气体的色谱柱中移动的速度来分离和识别带电分子,质谱法则根据在没有气体的情况下它们在给定距离内移动的速度来精确地“称重”单个分子。


化学家们估计,细胞共培养物中含有2万到5万种不同的分子。离子迁移率-质谱分析是根据这些分子的大小重量比来分离它们,自然地将它们分为不同的区域,这些区域与蛋白质、脂类、糖、代谢物等相对应,并允许它们在每个共培养中识别大约2500个代谢物。


最大的技术挑战之一来自不同分子浓度的巨大差异:细菌产生的某些化合物有几十种之多,而产生的其他化合物有数十亿种之多。


研究人员寻找的次生代谢产物通常浓度相对较低,因此他们必须想出一种方法,根据这些化合物的质量而不是浓度来帮助他们识别它们


 
 
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