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为了改善基因治疗,研究人员复活了古老的病毒

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-09  浏览次数:10
核心提示:研究人员重新构建了腺相关病毒(AAVs)的进化谱系,以重建一种古老的病毒粒子,这种粒子在针对肝脏、肌肉和视网膜的基因治疗中非常

研究人员重新构建了腺相关病毒(AAVs)的进化谱系,以重建一种古老的病毒粒子,这种粒子在针对肝脏、肌肉和视网膜的基因治疗中非常有效。这种方法于7月30日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上,可用于设计一种新的基因药物,比现有药物更安全、更有效。

 

“我们的新方法使我们能够更好地理解病毒复杂的结构以及在进化过程中不同特性是如何产生的,”哈佛医学院的资深研究作者Luk H. Vandenberghe说。“我们相信我们的发现将教会我们如何构建复杂的生物结构,比如AAVs。”根据这一知识,我们希望设计下一代病毒作为载体用于基因治疗。


为了复制和生存,病毒需要有效地将其遗传物质转移到宿主细胞中。研究人员利用这一自然特性开发出病毒载体或载体,能够将治疗基因传递到适当的细胞或组织。


早期临床试验已经证明了这种治疗遗传性失明和血友病的方法的安全性和有效性。但到目前为止,用于基因治疗的AAVs选择的是自然循环的病毒株,患者可能已经接触过这种病毒株,这意味着他们会有自然免疫力。由于天然免疫阻止了治疗基因的转移,这些个体通常不适合基因治疗。


AAV载体的产生能够可靠地规避宿主免疫系统,这对于这种有前途的治疗方法的长期成功至关重要。然而,这些病毒错综复杂的结构阻碍了改进AAVs的努力。就像拼图游戏的碎片一样,病毒外壳中的每一种蛋白质必须完美地结合在一起,才能使病毒正常工作。改变病毒某一部分的蛋白质以获得某种益处,如更有效的基因转移或减少宿主免疫细胞的识别,可能最终破坏整个外壳的结构完整性。


为了克服这个挑战,Vandenberghe和他的团队在马萨诸塞州眼耳医务室的Grousbeck基因治疗中心求助于进化史作为指导。在选择压力下,AAV祖先经历了一系列改变,改变了病毒功能,同时保持了结构完整性和其他核心病毒功能。研究报告的第一作者、Schepens眼科研究所的Eric Zinn说:“对这些进化过程中的中间产物的分析,有助于我们了解如何分离重要的载体特性,从而构建出更安全、更完善的基因治疗载体。”


利用计算技术,研究人员分析了当代AAV蛋白的氨基酸序列,并利用这些信息预测了AAV蛋白外壳的原始氨基酸序列。这一分析使他们能够在实验室中为目前正在进行临床试验的AAVs重建9个合成前身。其中最古老的一种名为Anc80,在基因治疗中得到了广泛的应用。当将Anc80注射到小鼠体内时,它成功地瞄准了肝脏、肌肉和视网膜,其基因转移水平相当于或高于临床试验中使用的当代AAVs水平。此外,这种古老的病毒不会产生任何毒性,对目前在自然界中传播的AAVs所诱导的免疫反应也不那么敏感。Vandenberghe说:“我们的工作首次证明了一种经过计算设计、完全合成的用于基因治疗的病毒载体。”

据Vandenberghe说,产生新的传染因子可能会引起一些关注,但已经采取了一些安全措施。例如,已知AAVs不会引起任何疾病,而且他们的复制机制在用于基因治疗之前就被削弱了。”的保障措施,我们相信我们所包含的方法来达到治疗基因运载工具与有益的属性和独特的免疫档案现有技术而不是更少或更多的不道德的或危险的其他努力发现病毒载体相比,”他说。


 
 
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