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研究人员发现天冬氨酸是一种限制细胞增殖的物质

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-09  浏览次数:10
核心提示:线粒体以其在细胞中作为能量来源而闻名,它通过呼吸作用释放我们所吃食物中的能量,并将能量捕获到三磷酸腺苷(ATP)分子中。在本

线粒体以其在细胞中作为能量来源而闻名,它通过呼吸作用释放我们所吃食物中的能量,并将能量捕获到三磷酸腺苷(ATP)分子中。

 

在本周发表在《细胞》杂志上的两篇论文中,麻省理工学院的研究人员揭示了为什么增殖细胞(包括肿瘤细胞)需要线粒体呼吸。虽然有其他方法来制造ATP,细胞不能增殖没有接触到呼吸提供的电子受体。


为了使细胞增殖,必须有大量的天冬氨酸来产生新的细胞的RNA和DNA以及蛋白质。天冬氨酸是一种氨基酸,是蛋白质的基本组成部分之一,但与其他氨基酸不同的是,它在血液中并不容易找到——实际上,人体可能会主动限制氨基酸的血液含量——因此每个哺乳动物细胞都必须自己制造。此外,为了制造天冬氨酸和核酸,细胞需要有一个放置多余电子的地方,因为最终产物的电子比被吞噬的食物细胞要少。


“这是所有正在增殖的细胞都必须解决的问题,”麻省理工学院科赫癌症综合研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)成员、艾森森与张彼得职业发展副教授马修•范德•海顿(Matthew Vander Heiden)说。“这是我以前从未考虑过的新陈代谢问题,但在细菌世界里,有人在这方面花了很多时间。”

他们利用癌细胞的线粒体(拥有自己dna的细胞器)进行基因改造,使其无法呼吸。在没有干预的情况下,这些细胞无法增殖,随着一些细胞的死亡,它们的数量逐渐减少。然而,如果加入一些天冬氨酸,它们的数量就会呈指数级增长,这表明细胞在没有呼吸的情况下无法产生自己的天冬氨酸。


随后,研究人员进一步研究了呼吸作用在天冬氨酸产生过程中的作用。如果某些营养素,如丙酮酸盐,可以作为电子受体添加到禁用的细胞,他们能够增殖一样,即使没有天冬氨酸。这表明细胞能够制造出天冬氨酸,使用添加的丙酮酸作为放置多余电子的地方,当氧不可用时。这一发现对癌症研究很重要,因为这是一个漏洞,癌细胞可以利用它来避开任何对它们呼吸的攻击。


这就是肿瘤的游戏名称。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)细胞与发育生物学教授塞莱斯特•西蒙(Celeste Simon)没有参与这项研究。“我们没有意识到天冬氨酸这么重要。这个假设是关于生成代谢构建模块。


西蒙和她的同事们致力于研究肾癌的代谢问题。“Matt的论文告诉我们,在电子传递链中有缺陷的细胞依赖于丙酮酸,丙酮酸是产生天冬氨酸的另一种电子受体,”她说。


由于肿瘤获取营养和氧气的途径有限,它们可能以不同的方式产生天冬氨酸。了解到癌症可能依赖于丙酮酸作为替代电子受体,作为一种绕过检查其生长的方法,这意味着研究人员可以寻找方法来弥补这个漏洞。


麻省理工学院(MIT)生物学教授、怀特黑德研究所(Whitehead Institute)和科赫研究所(Koch Institute)的成员大卫•萨巴蒂尼(David Sabatini)在同一期《细胞》(Cell)杂志上撰文,报告了他用不同的方法确定天冬氨酸盐与细胞呼吸之间的联系。萨巴蒂尼和他的同事利用基因编辑工具CRISPR进行了一次基因筛选,结果显示,如果没有GOT1酶,当呼吸被抑制时,细胞就会死亡。正常情况下,GOT1消耗天冬氨酸将电子转移到线粒体。


在进一步的研究中,研究人员发现,当呼吸停止时,GOT1将尝试通过催化反向反应,在细胞质或胞内液中生成-而不是消耗-天冬氨酸,来弥补线粒体天冬氨酸合成的不足。研究人员证实丙酮酸会促进这种天冬氨酸的合成,通过创造一个放置额外电子的地方来拯救细胞增殖。


 
 
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