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在灯光下

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-09  浏览次数:8
核心提示:人体是由复杂的生化回路控制的。化学输入会刺激产生新输出的链式反应。了解这些电路是如何工作的——它们的组成部分是如何相互作

人体是由复杂的生化回路控制的。化学输入会刺激产生新输出的链式反应。了解这些电路是如何工作的——它们的组成部分是如何相互作用使生命得以存在的——对于推进基础生物学和识别疾病的新疗法至关重要。但要做到这一点并非易事。

 

为了做到这一点,研究人员传统上通过收集各种分子测量数据,包括蛋白质和基因表达水平,来绘制细胞内部运作的草图。接下来,他们故意破坏对感兴趣的回路可能很重要的个体基因。这个过程可以通过显示细胞在缺失时的工作方式来揭示基因的功能。这种方法的问题在于,正如Broad研究所核心成员Aviv Regev所说,它是“在灯柱下”运作的。也就是说,只有以前的研究已经阐明的东西才能指导这些研究。


一种不带偏见的全基因组研究方法提出了一个耐人寻味的替代方案。在这种方法中,每个基因都描绘出自己的详细自画像,不受现有知识的影响。但是,在典型的哺乳动物基因组中有超过20,000个基因,同时观察整个物种,虽然可能,但可能会很棘手,也很耗时。挑战在于进一步加剧,当一个人试图做这在初级——“直接来自哺乳动物组织而不是永生化细胞系,这是另一步从有机体,”解释奥伦帕尔曼党注册,Regev实验室的一位博士后研究员。主要细胞更难更难处理,他说,使全基因组分析更加艰巨的在这种情况下。


但是雷格夫实验室和研究所成员Nir Hacohen的合作研究克服了这些挑战。尽管广泛的研究人员之前在整个基因组中使用了革命性的基因组编辑技术CRISPR-Cas9,但这项新研究是首次在原始细胞中使用这种技术。这项研究发表在7月30日的《细胞》(Cell)杂志上,揭示了Tlr4/LPS通路(Tlr4/LPS pathway, Tlr4/LPS pathway,简称Tlr4/LPS)中重要的蛋白质,Tlr4/LPS通路是免疫系统对外来病原体应答的重要组成部分。


当Tlr4蛋白检测到一种叫做脂多糖(LPS)的分子时(LPS),这种分子是某些细菌细胞的外膜固有的,它们会启动一种先天免疫反应,首先在局部区域注入一种叫做肿瘤坏死因子(TNF)的分子。研究小组用LPS感染了免疫树突状细胞,然后监测结果的TNF水平。那些TNF水平异常高或低的细胞被分离出来,并被检测以揭示通路的正调控和负调控。这一过程使研究小组得以确认许多已知的监管机构,并发现一些全新的监管机构。


由于研究中发现的许多基因之前都没有已知的生物学功能,“你永远都不会去研究它们,或者在这个系统的背景下寻找它们,”帕纳斯说。“人们倾向于研究已知的事物,并试图了解它们是如何联系在一起的,而不是那些完全处于阴影中的因素。”


同为第一作者的Thomas Eisenhaure是马萨诸塞州总医院(MGH)的研究技术专家和Hacohen实验室的广泛相关科学家,他解释说,全基因组方法可以让研究小组走出灯光,去揭示以前没有发现的重要成分。这些成分包括两种蛋白复合物,它们从未与Tlr4/LPS通路相联系,尽管经过了20多年的深入研究。


除了允许团队识别以前不知道的生物功能的因素之外,新屏幕还允许一种更微妙的方法来理解生物学的一些更微妙的方面。先前的基于基因组编辑的筛选方法的研究寻找的机制是,当被扰乱时,导致细胞死亡或存活。相比之下,这项新的研究通过量化基因的输出(在本例中是TNF)来观察基因表达的强度。Marko Javonovic也co-first作者,说:“这基本上意味着与细胞生存/增长屏幕,只能申请一个表型影响生存或发展,我们现在可以屏幕几乎每一个感兴趣的生物过程,只要我们有一个标记,变化表达式,可以检测并用于细胞。”


Parnas说,这种读出在屏幕结果分析中引入了计算复杂性。但是研究生Rebecca Herbst和Atray Dixit以及fo开发了新的计算方法


 
 
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